寻找打开中医药效“黑箱”的钥匙

　　“新一轮创新药物研发国家科技重大专项即将启动。”在日前召开的774次香山科学会议上，中国工程院院士张伯礼表示，上一轮“重大新药创制”国家科技重大专项促成我国医药产业发展实现“三步走”，助推我国从制药大国走向制药强国。然而，跨国大药企研制的新药销售额动辄超过100亿美元，相比而言，中药新药的创新性和销售规模仍存在不小差距。

　　数据显示，经过上一轮重大专项的大品种培育，销售额过亿元的中药品种达500多个，但超过50亿元的不足10个。

　　中医药创新是重大新药创制的重要组成部分。长期以来，由于缺少国际认可的诊断与临床证据，中医药疗效和作用机制常被称为“黑箱”，处于虽有效却“道不明”的尴尬境地。

　　面对国际通行的“游戏规则”，如何走出一条现代中医药科研范式，把中药疗效讲清楚?能否打造一个“百亿”新药单品?带着这些问题，科技日报记者进行了采访。

　　中医药作用机理仍是“雾里看花”

　　近年爆火的安宫牛黄丸被认为可“救急症于即时，挽垂危于顷刻”，其2024年销售额约60亿元。该药由牛黄、麝香、犀角、珍珠等11味药材制成，但与化学小分子药物不同，这11味药材到底谁是“主角”难以明晰。

　　“中药复方中含有多种活性成分、作用体内多个靶点。”军事医学科学院军事医学研究院教授张永祥说，从一对一到一对多、多对一，再到一级二级三级的连锁反应，中药复方作用机理无法通过单基因对应单靶点的方式解析，需要复杂“网络”实现映射。

　　中医理论认为，牛黄能清心火，而心火旺引起惊厥等急性发作疾病。但心火是什么样、“旺”又体现在体内哪些物质过剩，这些问题没有明确答案。

　　“对于中医药而言，单基因—单靶点—单个药物的研发理论与技术体系存在较大局限。”中国药科大学药学院教授郝海平表示，中药复方通过多成分多靶标协同效应发挥整体调节作用，但究竟何种成分、何种靶标，以及各成分间、靶标间如何协同整合等问题仍是“雾里看花”。

　　“回答这些问题需要深入开展中药复方药理学研究。”张永祥表示，由于缺少有效技术和方法，中药复方的作用机制研究推进缓慢。

　　1999年10月，中药复方973项目“方剂关键问题的基础研究”启动，项目遴选六味地黄方、大川芎方等5个中药复方开展作用原理研究，试图用“现代生命科学的语言体系”讲清楚古老药方起效的缘由。例如，从神经内分泌免疫调节网络机能平衡的角度研究六味地黄方的药理作用机制;从调节神经、血管、血液紊乱的角度研究大川芎方……然而，受限于技术手段难以深入分子靶标层面，“古今通译”较难实现。

　　中药机制不清、有效成分难聚焦于具体分子等与现代医学不相匹配的特点限制了其更广阔的发展前景。

　　“中药复方作用机制重大科学问题的研究是提高新药研发水平的重要前提。”张永祥说，揭示中药复方的科学内涵需要创新思路和技术方法。

　　近年来，随着基因组学、蛋白组学、表型组学研究的发展，以及人工智能技术的介入，各类寻求治疗表型和微观分子内在关联的网络模型、分子系统逐渐发展起来。

　　“人体有200多种不同的细胞类型和30万亿至40万亿个细胞，复方中药可能是通过跨多种组织和细胞的复杂调控机制发挥作用。”中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)研究员王前飞认为，在高通量单细胞测序等前沿技术的支撑下，理解临床疗效背后万亿级细胞之间及其与人体微环境所组成的“中药细胞生态”是研究中药作用机制的关键之一。联合多组学和人工智能解析“中药细胞生态”，有望在完整机体与分子和通路的作用机制之间架起桥梁，从微观到整体解析中药作用机理。

　　寻找打开“黑箱”的钥匙是中医药现代化过程中的基础性、前提性工作。“未来，应用AI技术并结合临床进行研究，有可能逐步解决中药复方中多成分复杂的相互作用问题。”张永祥说。

　　中药疗效评价需要“金标准”

　　去年，一项发表在《柳叶刀》的中药临床试验再次让业内感受到，建立自己的中医药评价标准刻不容缓。20多年医患中口碑不错的中风醒脑液在双盲、随机临床试验中却显示无效。

　　“现行的西医疗效评价方法并不适合中医药领域，这已逐渐形成共识。”河南中医药大学教授李建生认为，应在科学应用西医评价方法基础上，建立完善适宜于突出中医药特色优势的评价体系及方法。

　　事实上，中医药现代化的征程已前行近30年。

　　1996年，当时的国家科委明确提出中药现代化发展整体战略构想，试图通过支持1到2个中药现代化制剂进入美国市场，撬动中医药走向国际，但至今仍没有一个中药通过美国食品和药物管理局(FDA)批准。

　　2016年，FDA批准开展的国际多中心三期临床试验结果公布，天津天士力公司研制的复方丹参滴丸的安全性、有效性得到进一步验证。然而，9年过去了，FDA多次要求补充试验，仍未批准其上市。除了复方丹参滴丸，当时遴选的桂枝茯苓胶囊等7个中药品种均未叩开FDA大门。

　　“中药制剂适用于特定中医证候的患者，证候在客观上量化困难，因而在临床试验设计中通常规避了‘辨证’这一环节。”王前飞解释，这导致针对特定证候的中药被用来治疗西医名下混杂的、多种多样证候的患者人群，最终得出疗效欠佳甚至无效的评价结果。

　　无论化学药、中药还是生物药，安全有效才是关键。而临床研究是评价疗效和安全性的“金标准”。但问题是，临床研究中什么样的评价指标体系能够体现中药临床疗效，什么样的过程设计能够突出中药“辨证施治”的特点?

　　2019年，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》首次提出构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合(以下简称“三结合”)的中药注册审评证据体系。国家药品监督管理局随后发布多项指导原则，推动该体系的完善与实施。

　　“三结合”评价体系在实践中逐渐获得业内认可。今年全国两会期间，由6位院士、10位国医大师参与起草的《“三结合”注册审评证据体系的定位及“人用经验”价值取向的专家共识》发布。共识明确，“人用经验”需在长期临床实践中积累，应具有规律性、有效性和可重复性，可从症状、证候、疾病3个维度评价。该共识为中医药疗效评价进一步厘清了困惑，推动“三结合”评价体系走向完善，有望成为中药评价的“金标准”。

　　“接下来要进一步明确什么数据可以作为人用经验，不能是几个临床数据拼凑起来，应该有相关的细则和标准。”张伯礼说，构建“三结合”评价体系是未来中药尤其是复方药物创制过程中需要解决的重要问题。

　　中医药研发呼唤融合创新范式

　　君臣佐使、禁忌配伍，中医药的复方智慧并非与生俱来。

　　从“神农尝百草”到李时珍编著《本草纲目》，中药在几千年的历史长河中从单味草药发展到数以万计的复方药方。获得诺贝尔奖的青蒿素、大幅提升白血病治疗有效率的三氧化二砷等原创新药均来自中药古方。

　　“这些原创药物是经过几十年筛选出来的，要解开经典名方的分子机制、发现复杂体系中的药效物质确实有难度。”中国医学科学院药用植物研究所所长孙晓波告诉科技日报记者，随着人工智能、多组学技术、单细胞测序、多元分子探针等新技术的应用，中药产业即将迎来突破的“前夜”。

　　孙晓波认为，在中医配伍理论指导下，研发源于中药有效成分组合、分子配伍的原创新药，更适用于多因素、多靶点致病机理的复杂性疾病的治疗。

　　中国医学科学院药用植物研究所构建了精准高效的化合物药效团筛选模型，利用AI辅助发现药物，已经上市转化8个中药新药。

　　“人类积累的多组学、多维度的海量生物大数据完全可以为中药创新所用。”作为生物芯片领域的开拓者，中国工程院院士程京“跨界”到中医药领域十余年。他介绍，为了“关联”中药多成分与机体靶标，他们团队开发测试了超高效率的自动化“黑灯工厂”，可在10分钟内评价6000个方剂。

　　“将中药成分‘喂给’细胞后，我们‘打开’细胞对其进行分子层面的分析，对几万个基因进行测序解析，将所有的变化数据进行存储分析。”程京说，基于这些数据，通过标准穷举、药效排序、多细胞系联合等算法就能够为中药的多个有效成分锁定“靶标网络”。

　　“‘靶标网络’的锁定，将改善当前基于单靶点研发药物所导致的疗效不佳、毒性较大、存在耐药性等问题。”程京表示，清华大学医学系统生物学研究中心、中国中医科学院广安门医院、北京博奥晶方生物科技有限公司等单位基于“靶标网络”，针对慢性心衰研发的中药复方药物——黑黄赤珠饮，在关键细胞通路上的平均逆转率可达93.96%，优于原方汤加桂枝汤的67.71%，相关临床试验正在推动中。

　　清华大学自动化系教授李梢则试图在中药作用的“黑箱”中建立一个“导航系统”，并推动形成了一个新的学科——人工智能驱动的网络药理学。“我们用深度学习等AI算法，构建表型、患者、药物之间的多层次网络关联。什么病需要什么药来治，可以自动生成‘导航路线’。”李梢说，高通量、网络化、智能化为中医药现代化带来新的解决方案。

　　“上一轮重大新药创制专项中，中药研究取得了长足进步，一批新药研发技术取得突破，一流的平台建立起来。”张伯礼表示，但要培育一个能够经受住临床和市场考验的大品种必须解决临床定位不清、药效物质不清、作用机制不清、制药过程不智、质量控制不强等问题。

　　对此，新一轮的创新药物研发国家科技重大专项将如何布局?国家卫生健康委副主任、创新药物研发国家科技重大专项技术总师曹雪涛院士指出，新一轮专项实施要发挥好举国体制优势，开展好有组织的科学研究工作。一方面要在中医药创新药传统研究中注入新的理念，应用更多新技术，尤其是大数据、Al技术，从中医药宝库中挖掘、发现具有国际重大影响力的创新药;另一方面在中药复方的基础上关注组合、分子配伍形成的新分子和新靶点，助力研发疗效更好、安全性更高的新药。

　　“重大专项在做好属于中国人自己的原创新药的同时，要形成新的研究范式，构建可持续发展的国家药物创制体系，助力中药新药创制从经验制药向科学制药跨越。”曹雪涛说。

责任编辑：郑容